Síntesis y evaluación antifúngica de ésteres acilvalilmetílicos derivados de imidazol y triazol

Abstract

Los heterociclos son estructuras que constituyen una unidad clave en algunos fármacos y muestran una amplia variedad de actividades biológicas. Entre este tipo de compuestos se encuentran los azoles que son compuestos heterocíclicos de cinco miembros, planos y que contienen en sus anillos uno o más heteroátomos de los cuales al menos uno, es nitrógeno. Por otro lado, en la búsqueda de nuevas entidades químicas biológicamente activas, una estrategia utilizada, es la inserción de residuos de aminoácidos, porque son los componentes fundamentales y juegan un papel primordial en los organismos vivos. Además, que presentan ventajas como: baja toxicidad, biocompatibilidad y diversidad estructural. Considerando los antecedentes antes mencionados el presente trabajo describe la síntesis de 6 derivados de valina; 5 compuestos N-alquilados (20a-b, 22a-c) que se prepararon por la alquilación del derivado bromado del éster valilmetílico (18) con un azol y 1 acilaminoéster derivado de imidazol 16a, además la evaluación de la actividad antifúngica frente a hongos filamentosos (A. fumigatus, F. temperatum y F. falciforme) y levaduras (C. krusei, C. glabrata y C. parapsilosis). Sólo el compuesto 16a mostró inhibición frente a hongos filamentosos (A. fumigatus 44.3%); mientras que, todos los demás compuestos mostraron actividad antifúngica frente a las levaduras siendo los más activos 20a (C. krusei 61.9%, C. glabrata 87.2%, C. parapsilosis 45.9%), 20b (C. krusei 21.2%, C. glabrata 74.3%, C. parapsilosis 14.3%) y 22b (C. krusei 22.7%, C. glabrata 71.7%, C. parapsilosis 24.5%). Por otro lado, se efectúo un estudio de acoplamiento molecular que se llevó acabo utilizando como receptor a la proteína CYP51 (PDB:5HS1) y como ligantes los compuestos sintetizados (16a, 20a-b, 22a-c). Se observó que los compuestos con mayor porcentaje de inhibición (20b y 22b) mostraron interacciones tipo -alquil y - con los residuos Tyr 126, el complejo hemoglobina 601 y Leu 380, lo que posiblemente mejoro la interacción con el sitio activo de la enzima y la selectividad hacia C. glabrata. Finalmente, todos los compuestos sintetizados se caracterizaron por técnicas espectroscópicas (RMN de 1H y 13C) y espectrométricas (IR y ESI-MS).