Síntesis de nuevos bioconjugados esteroide-aminoácido como potenciales agentes citotóxicos

Abstract

Los derivados esteroidales han adquirido importancia debido a la amplia variedad de actividades biológicas que presentan, tales como, antitumoral, antiproliferativa, citotóxica, entre otras. Es conocido que las modificaciones del sistema esteroidal por el reemplazo de uno o más carbonos o por la inserción de otras moléculas es una estrategia para mejorar sus propiedades biológicas.

Con base en lo anterior, el presente proyecto se enfocó en sintetizar nuevos derivados esteroidales que tienen un aminoácido unido a la posición del C-26 de la cadena lateral del esteroide, procedente de un derivado semisintético de la diosgenina, la cual es una sapogenina espirostánica económica y es una de la más explotadas a nivel industrial en la elaboración de fármacos esteroidales.

En este trabajo se obtuvo una familia de bioconjugados esteroide-aminoácido, constituido por productos de las reacciones de N-acilación de un aminoéster con un derivado esteroidal. La formación de los bioconjugados se logró mediante el acoplamiento de un ácido carboxílico situado en el carbono 26 del esteroide con un aminoéster. Cabe mencionar que también se obtuvo el producto N-alquilado mediante una reacción de N-alquilación entre el derivado 26-yodo esteroidal (46) y el aminoéster (77a). Los compuestos N-alquilados (84) y N-acilados (86a-86e), se obtuvieron con rendimientos globales bajos que oscilan de 0.42-0.98% y 18-30%, respectivamente. Los aminoésteres se obtuvieron mediante el uso de clorotrimetilsilano en metanol o mediante la reacción de esterificación de Fischer (77a, 77d, 77e, 78b, 78c).

El intermediario 46, utilizado para la reacción de N-alquilación, se formó en secuencia de tres pasos de reacción a partir de diosgenina. Primero, se generó el derivado 26-hidroxi (44), a través de una acetólisis a baja temperatura, el alcohol generado en C-26 se tosiló (45), luego, mediante una reacción SN2 se introdujo el yodo (46). Por último, el amino éster (77a) se hizo reaccionar con 46 para generar el bioconjugado esperado.

Por otra parte, los bioconjugados con enlace tipo amida se generaron a partir de intermediario del derivado 26-hidroxi (44), el cual se oxidó con el reactivo de Jones hacia el ácido carboxílico (85). Subsecuentemente, el aminoéster previamente formado, se hizo reaccionar con el ácido carboxílico, usando carbodiimida como agente acoplante.

Finalmente, se exploró el desarrollo de una metodología para la obtención del ciclo (Lys-Gly) (91), a partir del dipéptido lineal (88), el cual fue sintetizado a partir de los precursores; Fmoc-Lys(Boc)-OH (87) y GlyOMe (77a). La síntesis de la DKP se realizó con el objetivo de que en futuros trabajos se pueda acoplar a un esteroide para formar un bioconjugado con posible actividad antiproliferativa.