Síntesis y evaluación de la actividad antibacteriana de fosforamidatos derivados de arilpiperazina

Abstract

La resistencia a los antibióticos es un problema de salud de alcance mundial, la OMS estima que las bacterias resistentes a antibióticos provocarán aproximadamente 10 millones de muertes para el año 2050. Los antibióticos utilizados actualmente en algún momento dejaran de ser efectivos para hacer frente a las infecciones bacterianas. Por esta razón en el siguiente trabajo se sintetizaron 14 nuevos fosforamidatos (16-29) derivados de arilpiperazina con potencial actividad antibacteriana y su evaluación en cepas de bacterias aerobias gram positivas: Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus y gram negativas: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, además de Mycobacterium tuberculosis H37Rv.

Se sintetizaron los 14 compuestos mediante la fosforilación de arilpiperazinas, utilizando el respectivo clorofosfato, en presencia de trietilamina, con baño de hielo. Los compuestos objetivo se obtuvieron con rendimientos del 9-97%. Los productos fueron caracterizados mediante resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H, 13C, 31P, espectrometría de infrarrojo (FT-IR-ATR) y espectrometría de masas de alta resolución (ESI-HRMS).

Posteriormente, se realizaron las pruebas de actividad antibacteriana utilizando el método de Alamar azul. Se obtuvieron las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) y se encontró que los compuestos 16-25 presentaron una CMI ≥ 400 µg/mL en las cepas bacterianas Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus, por lo que se consideraron inactivos en estas especies. Por otra parte, se evaluaron los compuestos 16-29 en Mycobacterium tuberculosis H37Rv y los compuestos 17, 18, 19, 21, 23, 25 y 28 presentaron una CMI igual o inferior a 100 µg/mL, por lo que se consideraron activos. Los compuestos 21, 25 y 28 tuvieron la mayor potencia con una CMI de 50 µg/mL (0.12, 0.15, 0.15 mM, respectivamente). Por lo tanto, se concluyó que los fosforamidatos derivados de arilpiperazina representan una familia novedosa de compuestos orgánicos que pueden ser optimizados para la generación de nuevos candidatos a fármaco, para el tratamiento de la tuberculosis.